Das Projekt untersucht die Rolle des humanen Bocavirus als putativen Auslöser von Tonsillenkarzinomen, die die obere Schluckstraße befallen. Das Virus wurde bereits mit kolorektalen Karzinomen und Lungentumoren assoziiert und es wurde gezeigt, dass das Virus in Tonsillen persistieren kann. Dabei ist bislang unklar, ob es sich bei der tonsillären Persistenz um eine echte Latenzphase handelt und das Virus in den Tonsillen repliziert und Tumore induzieren kann, ob das Virus einen Tonsillentropismus aufweist, oder lediglich nach phagozytotischer Aufnahme durch Zellen des Immunsystems und deren Einwanderung in die Tonsillen in diesem Gewebe nachweisbar ist.

Die zu erwartenden Projektergebnisse haben wesentlichen Einfluss auf weitere klinische Untersuchungen und Präventionsstrategien, da es entweder HBoV-induzierte Tumore zu vermeiden oder Ressourcen durch nicht notwendige HBoV-Diagnostik einzusparen gilt.

Das humane Bocavirus wurde 2005 erstmals in Schweden entdeckt. Es ist das zweite bekannte humane Parvovirus und wird ist ein Erreger grippaler Infekte. Anders als die meisten Viren, die grippale Infekte auslösen, kann das Virus für lange Zeit nach der Erstinfektion im Körper verbleiben und dort zwischen aktiven Phasen mit Krankheitssymptomatik wie Husten und ruhenden Phasen ohne Symptome persistieren.

Nachdem wir in der letzten Förderperiode zeigen konnten, dass es mit hoher Wahrscheinlichkeit einen kausalen Zusammenhang zwischen der Bocavirus-Persistenz, also des „Langzeit-Befalls“ der Tonsillen mit dem Virus und der Tumorentstehung gibt, fokussieren wir uns aktuell auf die Interaktion des Virus mit Tumor-typischen Mikrosatelliteninstabilitäten (MSI).

Mikrosatelliten sind natürlich vorkommende DNA Sequenzen im menschlichen Erbgut, die z.B. bei Abstammungsuntersuchungen (Vaterschaftstest) eine diagnostische Rolle spielen. In Tumoren sind die Mikrosatelliten häufig verändert (Mikrosatelliteninstabilität). Dabei zeigt sich sowohl in unseren eigenen Untersuchungen sowie in der aktuellen Fachliteratur zunehmend, dass die Mikrosatelliteninstabilität Tumortyp-spezifisch zu sein scheint, also z.B. Darmtumore andere Instabilitäten aufweisen als Tonsillentumore.

Da Viren unter bestimmten Umständen mit dem menschlichen Erbgut interagieren können und wir dies auch schon für das humane Bocavirus gezeigt haben, ist der nächste Schritt eine systematische Untersuchung Bocavirus-positiver Tumore auf ein breites Spektrum möglicher Instabilitäten. Bislang konnten wir mehr als 40 Mikrosatelliten identifizieren, deren Stabilitätsmuster nun in der Virus-positiven Tumoren untersucht werden sollen.

Zwei Kölner Stiftungen fördern Forschung bei den Kliniken Köln – Pressemitteilung der Kliniken Köln

Kontakt:

Prof. Dr. Oliver Schildgen
Priv.-Doz.in Dr. Verena Schildgen
Institut für Pathologie
Kliniken der Stadt Köln gGmbH
Klinikum der Privaten Universität Witten/Herdecke mit Sitz in Köln
Ostmerheimer Str. 200
D-51109 Köln (Cologne)
Germany
Tel.: +49(0)221-890713467
Fax: +49(0)221-89073542
E-Mail: schildgeno@kliniken-koeln.de
E-Mail: oliver.schildgen@uni-wh.de

Dr. Brokinkel (Universitätsklinikum Münster)

Expression und prognostische Bedeutung durch Decitabin differentiell demethylierter Onkogene in intrakraniellen Meningeomen.

Meningeome sind die häufigsten primären intrakraniellen Tumoren. Obschon die meisten Meningeome benigne und gut mittels Operation und/oder Bestrahlung behandelbar sind, stellt die Therapie höhergradiger und rezidividerender Tumoren noch immer eine besondere Herausforderung dar. Wirksame Chemotherapeutika fehlen bislang. Decitabin (5-Aza-2´-deoxycytidine) ist ein demethylierendes Chemotherapeutikum und wird in der Therapie maligner hämatopoetischer Erkrankungen eingesetzt. Unsere Gruppe konnte kürzlich einen deutlichen Effekt von Decitabin auf die Vitalität und Proliferation von Zelllinien höhergradiger Meningeome nachweisen. Genomweite DNA-Methylierungsanalysen ergaben hierbei eine decitabin-induzierte differentielle Demethylierung von 13 Genbereichen aus Promotoren 11 verschiedener Gene. Hiervon wurden sechs (TRIM58, FAM84B, ELOVL2, MAL2, LMO3, DIO3) bereits als Onkogene in verschiedenen nicht-neuralen Tumoren (z.B. Tumoren der Lunge, der Prostata oder der Mamma) beschrieben.

In dem aktuellen Projekt soll daher die Expression der beschriebenen sechs Onkogene in einem großen Kollektiv intrakranieller Meningeome untersucht werden. Hierbei sollen hierbei insbesondere Zusammenhänge zwischen der Genexpression und der Prognose der Patienten aufgedeckt werden. Ziel ist es, den Stellenwert von Decitabin in der Behandlung therapierefraktärer Meningeome näher zu evaluieren und somit die Grundlage für weitere grundlagenwissenschaftliche Arbeiten zu schaffen.

Biochemische Charakterisierung von α-Synuclein aus humanen Darmbiopsien

Zahlreiche Studien deuten bereits darauf hin, dass das Protein α-Synuclein eine bedeutende Rolle bei der Erforschung der Parkinson-Krankheit spielt. Es stellte sich heraus, dass dieses Protein im Krankheitsfall im Gehirn der Parkinson-Patienten aggregiert (verklumpt) und somit zu Zellschäden führt. Es entstand die Theorie, dass α-Synuclein auch im enterischen Nervensystem des Darmes verklumpen und z. B über den Nervus vagus, der die beiden Organe miteinander verbindet, in das Gehirn gelangen kann. Diese „Verbreitungstheorie“ des α-Synucleins konnte in jüngsten Studien an einem Parkinson-Mausmodell bestätigt werden. Da bisher nur sehr wenig über die Struktur und biochemischen Charakteristiken der α-Synuclein-Formen im Darm bekannt ist, nutzt diese Studie humane Darmbiopsien von Parkinson-Patienten, die sich einer Vorsorge-Koloskopie unterziehen und mit der Teilnahme an dieser Studie einverstanden sind, sowie im Vergleich auch gesunden Probanden, um die Proteinaggregations- und -ausbreitungsmechanismen besser zu verstehen. Des Weiteren wird erforscht, ob die gleichen zellulären Fehlverhalten, die in neuronalen Zellen zur Formierung der toxischen α-Synuclein-Aggregate beitragen, auch im enterischen Nervensystem zu finden sind.

Ziel der Studie
Im Gehirn von Parkinson-Patienten finden sich Aggregate des Krankheits-assoziierten Proteins α-Synuclein. Ob und in welcher Form diese Aggregate auch im Darm der Patienten zu finden sind, soll in dieser Studie geklärt werden. Wir sind davon überzeugt, dass dieses Projekt zum Verständnis der Entstehung und Ausbreitung der Parkinson-Erkrankung beitragen wird, was – so hoffen wir – langfristig gezielte Therapien im sehr frühen Stadium der Proteinfehlfaltung ermöglichen könnte.

Alzheimer-Biomarker von Studienproband*innen der INSPIRATION-Studie

Zur Untersuchung der Häufigkeit und Verteilungsmuster von Risikofaktoren für Demenzerkrankungen wird derzeit die INSPIRATION-Studie (Individuelle Risikoprofilierung zur Alzheimer- und DemenzPrävention) im Kölner Alzheimer Präventionszentrum durchgeführt. Die Erfassung der Risikofaktoren  erfolgt durch Selbstauskunftsfragebögen und ärztliche Anamnese zu Lebensstil, medizinischer  Vorgeschichte und Familienanamnese; außerdem werden eine kurze körperliche Untersuchung inkl.  Hörscreening, eine neuropsychologische Testung zur Untersuchung der kognitiven Leistung und eine  freiwillige Blutentnahme durchgeführt. Die Teilnehmer*innen der Studie erhalten im Anschluss  Auskunft über ihr individuelles Risikoprofil und standardisierte Empfehlungen zu  Präventionsmaßnahmen, die überwiegend auf den Leitlinien zur Risikoreduktion von kognitivem  Abbau und Demenz der WHO beruhen (World Health Organization 2019).

Nach sechs Monaten erfolgt eine Nachuntersuchung der Teilnehmer*innen. Hierbei wird erfragt, ob  es seit der Studienteilnahme zu Veränderungen des Lebensstils, der Stimmung oder der subjektiven  Einschätzung der eigenen Gedächtnisleistung gekommen ist. Es soll analysiert werden, ob das Wissen  um das eigene Risikoprofil und eine standardisierte Aufklärung über Präventionsmaßnahmen zu  potentiell risikomodifizierenden Lebensstilveränderungen führt.

Um eine ausführliche Charakterisierung der Studienstichprobe vorzunehmen, wird außerdem eine  genetische Analyse der Blutprobe durchgeführt, um eine Apolipoprotein-E-Genotypisierung (APOE)  vorzunehmen. Studien haben gezeigt, dass bei Träger*innen des ApoE-4-Allels ein erhöhtes  Lebenszeitrisiko für das Auftreten einer Alzheimer-Demenz besteht. Gleichzeitig schreitet die  Entwicklung von blutbasierter Früh- und Differentialdiagnostik der Alzheimer-Demenz voran. Während  bisher invasive und kostenintensive PET-Untersuchungen und Lumbalpunktionen notwendig waren,  um Alzheimer-typische Veränderungen im Gehirn festzustellen, werden Blutbiomarkertests derzeit  intensiv entwickelt und validiert.

Um diese innovativen Methoden zur Früherkennung und Risikoidentifikation in der INSPIRATIONStudie anwenden zu können, werden Labormaterialien zur Verarbeitung und Lagerung der Blutproben  benötigt. Derzeit sind bereits 90 Teilnehmer*innen in die Studie eingeschlossen, geplant ist eine  Fallzahl von N = 200.

Die Erkenntnisse der Studie sollen genutzt werden, um eine Interventions-„Toolbox“ zu entwickeln,  deren Bestandteile gezielt auf das individuelle Risikoprofil angepasst und im Sinne eines  personalisierten Präventionsprogramms verwendet werden können.

Prof. Dr. Frank Jessen, Universitätsklinik Köln

Gedächtnistrainings im Kölner Alzheimer Präventionszentrum

Obwohl in den letzten Jahrzehnten erhebliche Anstrengungen in die Erforschung neuartiger medikamentöser Therapien investiert wurden, gibt es derzeit keine kurative oder verlaufsmodifizierende Behandlung für die Alzheimer-Krankheit (Cummings et al. 2019). Vor diesem Hintergrund kommt der Entwicklung effektiver Präventionsstrategien für die Alzheimer-Krankheit eine besondere Bedeutung zu. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat deshalb im Jahr 2019 evidenzbasierte Leitlinien zur Risikoreduktion von kognitivem Abbau und Demenz veröffentlicht (World Health Organization 2019). Zu den empfohlenen Maßnahmen gehört dabei auch kognitives Training, da Studien gezeigt haben, dass erhöhte geistige Aktivität die sogenannte kognitive Reserve erhöht und damit einen schnellen Abbau der geistigen Leistungsfähigkeit bremsen kann (Stern & Munn 2010). Außerdem wiesen Menschen mit hoher geistiger Aktivität ein geringeres Risiko auf, eine leichte kognitive Störung oder Demenzdiagnose zu erhalten im Vergleich zu Menschen, die geringe geistige Aktivität angaben (Sattler et al. 2012).

Das Angebot des Kölner Alzheimer Präventionszentrums (KAP) soll daher um Gedächtnistrainings erweitert werden. Neben Gedächtnistrainings, die in der Gruppe durchgeführt werden können, soll der Fokus auf digitalen Gedächtnistrainings liegen, die unter fachlicher Begleitung sowohl vor Ort als auch am heimischen Computer durchgeführt werden können. Dies erleichtert gerade in Corona-Zeiten den Zugang, beispielsweise bei Risikopersonen. Hierzu soll das neuropsychologische, wissenschaftlich fundierte NEUROvitalis-Programm verwendet werden, das von der Neuropsychologin Dr. Gisa Baller und der Abteilung Medizinische Psychologie der Uniklinik Köln unter Leitung von Prof. Elke Kalbe entwickelt und in verschiedenen Studien ausführlich untersucht wurde. Die Trainingsbereiche von NEUROvitalis digital umfassen das Aufmerksamkeitstraining, Gedächtnistraining, Räumliche Vorstellung, Exekutive Funktionen/Planung sowie Sprache/Wortfindung und -flüssigkeit. Dabei stehen unterschiedliche Schwierigkeitsgrade zur Verfügung. Die Lizenzen sind darauf ausgelegt, dass das Training sowohl in den Räumlichkeiten des KAP als auch zu Hause an eigenen Geräten (PC, Tablet) durchgeführt werden kann. Bei Teilnehmer*innen, die vorher eine ausführliche neuropsychologische Testung erhalten haben, beispielsweise im Rahmen der INSPIRATION-Studie zur Erfassung von Risikofaktoren für Demenzerkrankungen, kann das Training am kognitiven Profil der Teilnehmer*innen ausgerichtet werden. Andernfalls bietet NEUROvitalis digital ein eingebettetes kognitives Screening, sodass in jedem Fall ein individuell ausgearbeiteter Trainingsplan erstellt werden kann.

Begleitend soll im Rahmen einer longitudinalen Studie der Effekt der Teilnahme an kognitiven Trainings auf Lebensstil, Stimmung und subjektive Einschätzung der Gedächtnisleistung untersucht werden. Zusätzlich möchten wir die motivationale Einstellung der Teilnehmer*innen bezüglich Lebensstilveränderungen und gesundheitsrelevanten Ressourcen und Selbstmanagementfähigkeiten  erfassen. Hierfür werden vor Beginn der Teilnahme am kognitiven Training, unmittelbar nach Ende der Teilnahme und sechs Monate nach Ende der Teilnahme mittels Fragebögen die genannten Aspekte erfasst. Somit kann untersucht werden, ob die Teilnahme an kognitiven Gedächtnistrainings zu  Veränderung im Lebensstilbereich und der wahrgenommenen Gedächtnisleistung führt und ob mögliche Veränderungen über einen Zeitraum von sechs Monaten stabil bleiben.

Dr. rer. nat. X. Hu, Universitätsklinik Köln

Altersdepression als Indikator für präklinische Alzheimer Krankheit

Im Übergang von der präklinischen in die klinische Phase der Alzheimer Krankheit erleben die Patienten häufig subjektive Beeinträchtigungen ihrer kognitiven Leistungen und zeigen auch depressive Symptome. Die Depression als Indikator der Krankheit ist jedoch bisher nicht etabliert. Ziel dieser Studie ist es, bei Patienten mit Altersdepression mittels PET Bildgebung Tau-Aggregation im Gehirn zu visualisieren. Die klinischen Symptome und kognitive Fähigkeiten, einschließlich räumlicher Navigationsfähigkeit, sollen zwischen Patienten mit und ohne positive Tau-Pathologie verglichen werden. Ferner soll die mögliche Funktion der Volumina von Subregionen des medialen Temporallappens als Mediatoren mittels hochaufgelöste 7T MRT untersucht werden.

Eine der innovativen Aspekte der geplanten Studie ist die Erfassung der räumlicher Navigationsleistung in einer sogenannten „Path Integration“-Aufgabe mittels Virtueller Realität (VR) Technik. Dazu werden die Probanden gebeten in einem 4 x 7 qm leeren Raum eine VR-Brille zu tragen. Durch diese Brille werden die Probanden eine dreidimensionale VR-Umgebung (Wiese) sehen. Sie werden durch eine Reihe von visuellen Hinweisen gebeten, sich in dieser Umgebung zu bewegen und sich Orte einzuprägen, um später zu diesen Orten zurückfinden zu können. Hiermit werden die Navigationsleistung und somit auch die Funktion des dafür zuständigen Hirnareales, des medialen Temporallappens einschließlich des entorhinalen Kortex, geprüft.

Nach heutigen Erkenntnissen beginnt die Ansammlung des Alzheimer-typischen Tau-Proteins in Personen mit präklinische Alzheimerkrankheit auch im diesem Hirnareal. Eine Studie mit MCI Patienten mit und ohne positivem Cerebrospinalflüssigkeit bzgl. Amyloid und Tau Pathologie (MCI+ vs. MCI-) hat gezeigt, dass die MCI+ Probanden mehr Fehler in der VR-basierte „Path Intergration“-Aufgabe als die MCI- Probanden gemacht haben. In aktuellen Studien nehmen wir an, dass die Patienten mit Tau-Aggregation im medialen Temporallappen schlechtere Leistungen in der Navigationsfähigkeit in einer sogenannten „Path Integration“-Aufgabe zeigen. Die Nutzung der VR-Technik trägt dazu bei, die Navigationsleistung in einer „echten“ Umgebung genauer zu erfassen.

Die Ergebnisse dieser Studie werden unsere Kenntnisse im Bereich der räumlichen Navigation bei älteren Menschen vertiefen. Es wird geschätzt, wie gut schlechtere Navigationsleistung die Veränderung der Struktur/Funktion der medialen Temporallappen bei älteren Probanden, und die Tau-Deposition im Gehirn vom Patienten mit Altersdepression prädizieren kann. Übergeordnet kann geschätzt werden, wie hoch die Anreicherung für Patienten mit Tau-Deposition als Indikator für eine frühe Alzheimer Krankheit in einer Gruppe von Patienten mit (Late Life) Depression ist. Dies gibt wiederum Hinweise darauf, wie relevant diese Gruppe z.B. für die Rekrutierung von Präventionsstudien sein könnte.

Geplante Projektdauer: 1,5 Jahre
01.07.2020 – 31.12.2021
Anzahl der Probanden: 100
50 Patienten mit Altersdepression, 50 ältere Kontrollprobanden

Dr. rer. nat. X. Hu, Universitätsklinik Köln

Assoziation zwischen Angstsymptomen und Amyloid – Pathologie bei Patienten im Risikostadium der Alzheimer Demenz

Die häufigste Form der Demenz ist die Alzheimer Demenz, welche durch die Aggregation von bestimmten Eiweißen im Gehirn (z.B. Amyloid und Tau), den langsamen progredienten Abbau der Nervenzellen und eine kognitive Verschlechterung charakterisiert ist. Dieser Prozess startet schon viele Jahre, sogar Jahrzehnte, vor der Entstehung der Demenzsymptome. Heutzutage ist es möglich, in einer Phase, in der die kognitive Fähigkeit noch weitestgehend erhalten ist, sich aber bereits erste schleichende kognitive Verschlechterungen zeigen, durch sogenannte Biomarker die präklinische Alzheimer Krankheit zu identifizieren. Dies ermöglicht eine frühzeitige Prävention und Behandlung der Erkrankung. Die Übergangsphase von der präklinischen zur klinischen Phase der Alzheimer Krankheit, wird häufig von psychiatrischen Symptomen wie Depression, Ängstlichkeit und Apathie begleitet. Gleichzeitig sind Angstsymptome häufige psychische Symptome bei älteren Personen mit kognitiver Beeinträchtigung oder Demenz, die sowohl mit beeinträchtigter Lebensqualität des Patienten als auch mit einer erhöhten Belastung der Angehörigen assoziiert sind. Allerdings ist der Zusammenhang zwischen den Angstsymptomen und der kognitiven Verschlechterung bei Patienten im Risikostadium der Alzheimer Demenz bisher unklar. Zwei mögliche Gründe könnten die unterschiedlichen Ergebnisse bezüglich dieses Zusammenhangs verursachen. Zum einen ist die Alzheimer-Pathologie ein möglicher Moderator für diesen Zusammenhang. Dies wurde allerdings nur in wenigen Studien berücksichtigt. Zum anderen ist die Untersuchung der Angstsymptome bei älteren Probanden häufig nicht umfangreich genug.

In dieser geplanten Studie werden drei verschiedene Aspekte von Angstsymptomen (kognitive, affektive und somatische) mittels Fragebogen-Untersuchung, subjektiver und objektiver Messungen der emotionalen Reaktion anhand eines Bild-Rating-Experiments sowie simultaner Aufnahme des psychophysiologischen Parameters (Herzfrequenz, Hautleitfähigkeit, Muskelspannung und Atmung) bei Patienten mit subjektiven kognitiven Beeinträchtigungen, Patienten mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen und Kontrollprobanden untersucht. Bei den Patientengruppen werden nur Patienten mit vorliegender Amyloid-Pathologie aus der klinischen Diagnostik des Zentrums für Gedächtnisstörungen (ZfG) eingeschlossen.

Durch die ausführliche Untersuchung der Angstsymptome wird das Ausmaß der Symptome insgesamt, sowie jedes einzelnen Symptombereiches für sich und die Übereinstimmung der subjektiven und objektiven Messungen der Emotion ermittelt. Anhand dieser Studie werden wir die Ausprägung der Angstsymptome zwischen den Patienten im Risikostadium der Alzheimer Demenz und den Kontrollprobanden vergleichen und den Zusammenhang zwischen Angstsymptomen und Amyloid-Pathologie bei Patienten im Risikostadium der Alzheimer Demenz untersuchen.

Die Ergebnisse dieser Studie werden unsere Kenntnisse im Bereich der Angstsymptome bei älteren Personen im Risikostadium der Alzheimererkrankung vertiefen, was zu einer Verbesserung der Behandlung der Angstsymptome sowie zur Prävention oder Verzögerung der Alzheimer Demenz führen könnte.

Prof. Dr. Frank Jessen, Projekt 4, F. Uhle, Universitätsklinik Köln

Das Polysomnographie-Projekt: Wie hängen Schlaf und Alzheimer-Erkrankung zusammen?

Die Bedeutung von Schlaf für die erfolgreiche Gedächtniskonsolidierung hat sich seit vielen Jahren empirischer Forschung unstrittig als zentral herausgestellt. Verhältnismäßig junge Untersuchungen existieren hingegen zum Zusammenhang von Schlafqualität und der Alzheimer-Demenz. Aktuelle Erkenntnisse der experimentellen Forschung liefern eindeutige Hinweise darauf, dass Schlafstörungen nicht nur mit den für Alzheimer typischen kognitiven Defiziten (z.B. Lern- und Gedächtnisschwierigkeiten) einhergehen, sondern sogar von neurobiologischen Veränderungen (z.B. erhöhten Konzentrationen bestimmter Proteine/Ablagerungen) begleitet werden. Die wissenschaftliche Evidenz dafür, dass Schlafstörungen die dementielle Krankheitsentwicklung mitbeeinflussen können, vergrößert sich zunehmend.

Forschen gegen das Vergessen – Beitrag im Kölner Stadt-Anzeiger vom 8. Juli 2019